Merci fir Äre Besuch op Nature.com. D'Versioun vum Browser, déi Dir benotzt, huet limitéiert CSS-Ënnerstëtzung. Fir déi bescht Resultater empfeelen mir Iech, eng méi nei Versioun vun Ärem Browser ze benotzen (oder de Kompatibilitéitsmodus am Internet Explorer auszeschalten). An der Zwëschenzäit, fir déi weider Ënnerstëtzung ze garantéieren, weisen mir d'Websäit ouni Styling oder JavaScript.
Eng fréi Diagnos vun essentiellen Tremor (ET) kann eng Erausfuerderung sinn, besonnesch wann se vun enger gesonder Kontrollgrupp (HC) an der Parkinson-Krankheet (PD) ënnerscheet gëtt. An der leschter Zäit huet d'Analyse vu Stillprouwen op Darmflora a seng Metabolitte nei Methode fir d'Entdeckung vun neie Biomarker fir neurodegenerativ Krankheeten geliwwert. Kuerzketteg Fettsaieren (SCFA), als Haaptmetabolit vun der Darmflora, sinn am Kot bei PD reduzéiert. Wéi och ëmmer, SCFA am Kot goufen nach ni am ET ënnersicht. Mir wollten d'SCFA-Niveaue am Kot bei ET ënnersichen, hir Relatioun mat klineschen Symptomer an der Darmflora bewäerten an hir potenziell diagnostesch Fäegkeet bestëmmen. SCFA am Kot an Darmflora goufen a 37 ETs, 37 neie PDs an 35 HCs gemooss. Verstopfung, autonom Dysfunktioun an d'Gravitéit vum Tremor goufen mat Hëllef vu Skalen bewäert. D'Propionat-, Butyrat- an Isobutyrat-Niveaue am Kot waren am ET méi niddreg wéi am HC. Eng Kombinatioun vu Propionsäure, Buttersäure an Isobuttersäure huet ET vun HC mat engem AUC vun 0,751 (95% CI: 0,634–0,867) ënnerscheet. D'Isovalerinsäure- an Isobuttersäureniveauen am Stull waren bei ET méi niddreg wéi bei PD. Isovalerinsäure an Isobuttersäure ënnerscheeden tëscht ET an PD mat engem AUC vun 0,743 (95% CI: 0,629–0,857). Fecalt Propionat ass invers mat Verstopfung an autonomer Dysfunktioun assoziéiert. Isobuttersäure an Isovalerinsäure sinn invers mat der Schwéierkraaft vum Tremor verbonnen. D'Ofsenkung vum SCFA-Gehalt am Stull war mat enger Ofsenkung vun der Heefegkeet vu Faecalibacterium a Streptobacterium am ET assoziéiert. Dofir hëlt den SCFA-Gehalt am Stull bei ET of an ass mat der Schwéierkraaft vum klinesche Bild a Verännerungen an der Darmflora assoziéiert. Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure an Isovalerinsäure am Kot kéinte potenziell diagnostesch an differentielldiagnostesch Biomarker fir ET sinn.
Essentiellen Tremor (ET) ass eng progressiv, chronesch neurodegenerativ Stéierung, déi haaptsächlech duerch Tremor vun den ieweschten Extremitéiten charakteriséiert ass, wat och aner Deeler vum Kierper wéi de Kapp, d'Stëmmbänner an d'ënnescht Extremitéiten beaflosse kann1. Klinesch Charakteristike vun ET enthalen net nëmme motoresch Symptomer, mä och e puer net-motoresch Zeeche, dorënner Magen-Darm-Krankheeten2. Vill Studien goufen duerchgefouert fir déi pathologesch a physiologesch Charakteristike vum essentiellen Tremor z'ënnersichen, awer kloer pathophysiologesch Mechanismen goufen net identifizéiert3,4. Rezent Studien suggeréieren datt eng Dysfunktioun vun der Mikrobiota-Darm-Gehir-Achs zu neurodegenerativen Krankheeten bäidroe kann, an et gëtt ëmmer méi Beweiser fir e potenziellen bidirektionalen Zesummenhang tëscht der Darm-Mikrobiota an neurodegenerativen Krankheeten5,6. Bemierkenswäert ass, datt an engem Fallbericht d'Transplantatioun vun der Fäkal-Mikrobiota souwuel den essentiellen Tremor wéi och den Reizdarmsyndrom bei engem Patient verbessert huet, wat op eng enk Bezéiung tëscht Darm-Mikrobiota an essentiellen Tremor hiweise kann. Zousätzlech hu mir och spezifesch Ännerungen an der Darm-Mikrobiota bei Patienten mat ET festgestallt, wat déi wichteg Roll vun der Darm-Dysbiose bei ET8 staark ënnerstëtzt.
Wat d'Darmdysbiose bei neurodegenerativen Krankheeten ugeet, ass PD déi am meeschte studéiert Krankheet5. Eng onbalancéiert Mikrobiota kann d'Darmpermeabilitéit erhéijen an d'Darmglia aktivéieren, wat zu Alpha-Synukleinopathien féiert9,10,11. PD an ET hunn gewëssen iwwerlappend Charakteristiken, wéi eng ähnlech Tremorfrequenz bei ET- a PD-Patienten, iwwerlappend Routremor (typeschen Tremor bei PD) an posturalen Tremor (meeschtens bei ET-Patienten fonnt), wat et schwéier mécht, tëscht hinnen z'ënnerscheeden. an de fréie Stadien12. Dofir musse mir dringend eng nëtzlech Fënster opmaachen, fir tëscht ET an PD z'ënnerscheeden. An dësem Kontext kann d'Studie vun der spezifescher Darmdysbiose an den assoziéierte Metabolitännerungen am ET an d'Identifikatioun vun hiren Ënnerscheeder zum PD potenziell Biomarker fir d'Diagnos an d'Differenzialdiagnos vun ET ginn.
Kuerzketteg Fettsaieren (SCFA) sinn déi wichtegst Metabolitte, déi duerch d'Fermentatioun vu Ballaststoffer an den Darm produzéiert ginn, a si spille wahrscheinlech eng entscheedend Roll an den Darm-Gehir-Interaktiounen13,14. SCFA ginn vun den Darmzellen opgeholl an iwwer de portale Venensystem an d'Liewer transportéiert, an e puer SCFA kommen an de systemesche Kreeslaf. SCFA hunn lokal Auswierkungen op d'Erhalen vun der Integritéit vun der Darmschleimhaut an d'Fërderung vun der ugebuerer Immunitéit an der Darmschleimhaut15. Si hunn och laangfristeg Auswierkungen op d'Blutt-Hirn-Schleimhaut (BBB), andeems se Tight-Junction-Proteinen stimuléieren an Neuronen aktivéieren, andeems se G-Protein-gekoppelt Rezeptoren (GPCRs) stimuléieren, fir de BBB ze passéieren16. Acetat, Propionat a Butyrat sinn déi heefegst SCFA am Darm. Fréier Studien hunn reduzéiert Niveauen vun Essigsäure, Propionsäure a Buttersäure am Stull bei Patienten mat Parkinson-Krankheet gewisen17. Wéi och ëmmer, d'SCFA-Niveaue am Stull goufen nach ni bei Patienten mat ET ënnersicht.
Dofir hat eis Studie zum Zil, spezifesch Verännerungen an der fekaler SCFA bei Patienten mat ET an hir Ënnerscheeder zu Patienten mat PD z'identifizéieren, d'Bezéiung vun der fekaler SCFA mat de klineschen Symptomer vun der SCFA an der Darmflora ze evaluéieren, souwéi déi potenziell diagnostesch an differentielldiagnostesch Fäegkeeten vu Fekalproben z'identifizéieren. KZHK. Fir Stéierungsfaktoren ze adresséieren, déi mat Anti-PD-Medikamenter verbonne sinn, hu mir Patienten mat enger nei opgetruedener Parkinson-Krankheet als Krankheetskontroll ausgewielt.
Déi demographesch a klinesch Charakteristike vun den 37 ETs, 37 PDs an 35 HCs sinn an der Tabell 1 zesummegefaasst. ETs, PDs an HCs goufen no Alter, Geschlecht a BMI ofgestëmmt. Déi dräi Gruppen haten och ähnlech Proportiounen u Fëmmen, Alkoholkonsum a Kaffi an Téi. De Wexner-Score (P = 0,004) an den HAMD-17-Score (P = 0,001) vun der PD-Grupp ware méi héich wéi déi vun der HC-Grupp, an den HAMA-Score (P = 0,011) an den HAMD-17-Score (P = 0,011) vun der ET-Grupp ware méi héich wéi déi vun der HC-Grupp. De Verlaf vun der Krankheet an der ET-Grupp war däitlech méi laang wéi an der PD-Grupp (P<0,001).
Et gouf bedeitend Ënnerscheeder an de fekale Niveaue vu Propionsäure (P = 0,023), Essigsäure (P = 0,039), Buttersäure (P = 0,020), Isovalerinsäure (P = 0,045) an Isobuttersäure (P = 0,015) festgestallt. An enger weiderer Post-hoc-Analyse waren d'Niveaue vu Propionsäure (P = 0,023), Buttersäure (P = 0,007) an Isobuttersäure (P = 0,040) an der ET-Grupp bedeitend méi niddreg wéi déi an der HC-Grupp. Patienten mat ET haten méi niddreg Niveaue vun Isovalerat (P = 0,014) an Isobutyrat (P = 0,005) wéi Patienten mat PD. Zousätzlech waren d'Niveaue vu Propionsäure am Stull (P = 0,013), Essigsäure (P = 0,016) a Buttersäure (P = 0,041) bei Patienten mat PD méi niddreg wéi bei Patienten mat CC (Fig. 1 an Ergänzungstabell 1).
ag stellt e Gruppeverglach vu Propionsäure, Essigsäure, Buttersäure, Isovalerinsäure, Valerinsäure, Capronsäure an Isobuttersäure duer. Et gouf bedeitend Ënnerscheeder an de Niveaue vu Propionsäure, Essigsäure, Buttersäure, Isovalerinsäure an Isobuttersäure am Fäkal tëscht den dräi Gruppen. ET essentiellen Tremor, Parkinson-Krankheet, gesonde HC-Kontroll, SCFA. Signifikant Ënnerscheeder ginn duerch *P < 0,05 an **P < 0,01 ugedeit.
Ënner Berécksiichtegung vum Ënnerscheed am Krankheetsverlaf tëscht der ET-Grupp an der PD-Grupp, hu mir 33 Patienten mat fréiem PD an 16 Patienten mat ET (Krankheetsverlaf ≤3 Joer) fir weidere Verglach getest (Ergänzungstabell 2). D'Resultater hunn gewisen, datt den Propionsäuregehalt vun ET am Fäkal däitlech méi niddreg war wéi dee vun HA (P=0,015). Den Ënnerscheed tëscht ET an HC fir Buttersäure an Isobuttersäure war net signifikant, awer et gouf ëmmer nach en Trend observéiert (P = 0,082). D'Isobutyratniveauen am Fäkal waren däitlech méi niddreg bei Patienten mat ET am Verglach mat Patienten mat PD (P = 0,030). Den Ënnerscheed tëscht ET an PD vun Isovalerinsäure war net signifikant, awer et gouf ëmmer nach en Trend observéiert (P = 0,084). Propionsäure (P = 0,023), Essigsäure (P = 0,020) a Buttersäure (P = 0,044) waren däitlech méi niddreg bei PD-Patienten wéi bei HC-Patienten. Dës Resultater (Zousätzlech Figur 1) stëmmen am Allgemengen mat den Haaptresultater iwwereneen. Den Ënnerscheed an de Resultater tëscht der Gesamtprouf an der fréier Patientegrupp kéint op déi méi kleng Proufgréisst an der Ënnergrupp zréckzeféieren sinn, wat zu enger méi niddreger statistescher Stäerkt vun den Donnéeën féiert.
Mir hunn duerno ënnersicht, ob d'SCFA-Niveaue am Fäkal Patienten mat ET vun Patienten mat CU oder PD ënnerscheede konnten. Laut der ROC-Analyse war den Ënnerscheed am AUC vun de Propionatniveauen 0,668 (95% CI: 0,538-0,797), wat et erméiglecht huet, Patienten mat ET vun HC z'ënnerscheeden. Patienten mat ET a GC konnten duerch Butyratniveauen mat engem AUC vun 0,685 (95% CI: 0,556–0,814) ënnerscheet ginn. Ënnerscheeder an den Isobuttersäureniveauen kënnen Patienten mat ET vun HC mat engem AUC vun 0,655 (95% CI: 0,525–0,786) ënnerscheeden. Wann Propionat-, Butyrat- an Isobutyratniveauen kombinéiert goufen, gouf eng méi héich AUC vun 0,751 (95% CI: 0,634–0,867) mat enger Sensitivitéit vun 74,3% an enger Spezifitéit vun 72,9% erreecht (Fig. 2a). Fir tëscht ET- a PD-Patienten z'ënnerscheeden, war d'AUC fir Isovalerinsäureniveauen 0,700 (95% CI: 0,579–0,822) a fir Isobutyrinsäureniveauen 0,718 (95% CI: 0,599–0,836). D'Kombinatioun vun Isovalerinsäure an Isobutyrinsäureniveauen hat eng méi héich AUC vun 0,743 (95% CI: 0,629–0,857), eng Sensitivitéit vun 74,3% an eng Spezifitéit vun 62,9% (Fig. 2b). Zousätzlech hu mir ënnersicht, ob d'SCFA-Niveaue am Kot vu Patienten mat Parkinson sech vun de Kontrollgruppen ënnerscheeden. Laut der ROC-Analyse war den AUC fir d'Identifikatioun vu Patienten mat PD op Basis vun Ënnerscheeder an de Propionsäureniveauen 0,687 (95% CI: 0,559-0,814), mat enger Sensitivitéit vun 68,6% an enger Spezifizitéit vun 68,7%. Ënnerscheeder an den Acetatniveauen kënnen PD-Patienten vun Hexen mat engem AUC vun 0,674 (95% CI: 0,542–0,805) ënnerscheeden. Patienten mat PD kënnen nëmme vu CU duerch Butyratniveauen ënnerscheet ginn, mat engem AUC vun 0,651 (95% CI: 0,515–0,787). Wann d'Propionat-, Acetat- a Butyratniveauen kombinéiert ginn, gouf en AUC vun 0,682 (95% CI: 0,553–0,811) kritt (Fig. 2c).
Diskriminéierung vun der russesch-orthodoxer Kierch géint ET a HC; b Diskriminéierung vun der russesch-orthodoxer Kierch géint ET a PD; c Diskriminéierung vun der russesch-orthodoxer Kierch géint PD a HC. ET essentiellen Tremor, Parkinson-Krankheet, gesond HC-Kontroll, SCFA.
Bei Patienten mat ET waren d'Isobutyrsäureniveauen am Fäkal negativ mam FTM-Score korreléiert (r = -0,349, P = 0,034), an d'Isovalerinsäureniveauen am Fäkal waren negativ mam FTM-Score korreléiert (r = -0,421, P = 0,001) an dem TETRAS-Score (r = -0,382, P = 0,020). Bei Patienten mat ET a PD waren d'Propionatniveauen am Fäkal negativ mat de SCOPA-AUT-Scores korreléiert (r = −0,236, P = 0,043) (Fig. 3 an Ergänzungstabell 3). Et gouf keng signifikant Korrelatioun tëscht dem Krankheetsverlaf an dem SCFA weder an der ET-Grupp (P ≥ 0,161) nach an der PD-Grupp (P ≥ 0,246) festgestallt (Ergänzungstabell 4). Bei Patienten mat Parkinson-Pathologie waren d'Kapronsäureniveauen am Fäkal positiv mat den MDS-UPDRS-Scores korreléiert (r = 0,335, P = 0,042). Bei alle Participanten waren d'Propionatniveauen am Fäkal (r = −0,230, P = 0,016) an Acetatniveauen (r = −0,210, P = 0,029) negativ mat de Wexner-Scores korreléiert (Fig. 3 an Ergänzungstabell 3).
D'Isobutyrsäureniveauen am Fäkal waren negativ mat de FTM-Scores korreléiert, d'Isovalerinsäure war negativ mat de FTM- an TETRAS-Scores korreléiert, d'Propionsäure war negativ mat de SCOPA-AUT-Scores korreléiert, d'Caproinsäure war positiv mat de MDS-UPDRS-Scores korreléiert, an d'Propionsäure war negativ mat de FTM- an TETRAS-Scores korreléiert. TETRAS an Essigsäure waren negativ mam Wexner-Score korreléiert. Versioun vun der Unified Parkinson's Disease Rating Scale, déi vun der MDS-UPDRS Association gesponsert gëtt, Mini-Mental State Examination MMSE, Hamilton Depression Rating Scale HAMD-17, 17 Elementer, Hamilton Anxiety Rating Scale HAMA, HY Hoehn a Yahr Stadien, SCFA, SCOPA - AUT Parkinson's Disease Autonomic Symptom Outcome Scale, FTM Fana-Tolosa-Marin Clinical Tremor Rating Scale, TETRAS Research Group (TRG) Essential Tremor Rating Scale. Signifikant Differenzen ginn duerch *P < 0,05 an **P < 0,01 ugedeit.
Mir hunn den diskriminéierenden Charakter vun der Darmflora weider mat Hëllef vun der LEfSE-Analyse ënnersicht an den Datenniveau fir relativ Heefegkeet vum Genus fir weider Analysen ausgewielt. Vergläicher goufen tëscht ET an HC an tëscht ET an PD gemaach. Eng Spearman-Korrelatiounsanalyse gouf duerno op der relativer Heefegkeet vun der Darmflora an den Niveaue vun der SCFA am Fäkal an den zwou Vergläichsgruppen duerchgefouert.
Faecalibacterium (korreléiert mat Buttersäure, r = 0,408, P < 0,001), Lactobacillus (korreléiert mat Buttersäure, r = 0,283, P = 0,016), Streptobacterium (korreléiert mat Propionsäure, r = 0,327) waren an der Analyse vun ET a CA präsent. , P = 0,005; korreléiert mat Buttersäure, r = 0,374, P = 0,001; korreléiert mat Isobuttersäure, r = 0,329, P = 0,005), Howardella (korreléiert mat Propionsäure, r = 0,242, P = 0,041), Raoultella (korreléiert mat Propionat, r = 0,249, P = 0,035) a Candidatus Arthromitus (korreléiert mat Isobuttersäure, r = 0,302, P = 0,010) gouf an ET reduzéiert a positiv mat de fekale SCFA-Niveaue korreléiert. Wéi och ëmmer, d'Heefegkeet vu Stenotropomonas ass an ET eropgaang a war negativ mat de fekale Isobutyratniveauen korreléiert (r = -0,250, P = 0,034). Nom FDR-Upassung sinn nëmmen d'Korrelatiounen tëscht Faecalibacterium, Catenibacter an SCFA signifikant bliwwen (P ≤ 0,045) (Fig. 4 an Ergänzungstabell 5).
Korrelatiounsanalyse vun ET an HC. Nom FDR-Upassung gouf festgestallt, datt d'Heefegkeet vu Faecalibacterium (positiv mat Butyrat assoziéiert) a Streptobacterium (positiv mat Propionat, Butyrat an Isobutyrat assoziéiert) am ET reduzéiert a positiv mat den SCFA-Niveaue am Fäkal assoziéiert war. b Korrelatiounsanalyse vun ET a PD. Nom FDR-Upassung goufen keng signifikant Associatiounen fonnt. ET essentiellen Tremor, Parkinson-Krankheet, gesond HC-Kontroll, SCFA. Signifikant Differenzen ginn duerch *P < 0,05 an **P < 0,01 ugedeit.
Bei der Analyse vun ET versus PD gouf festgestallt, datt Clostridium Trichophyton am ET erhéicht war a mat fekaler Isovalerinsäure (r = -0,238, P = 0,041) an Isobuttersäure (r = -0,257, P = 0,027) korreléiert war. Nom FDR-Upassung ass béid signifikant bliwwen (P≥0,295) (Figur 4 an Ergänzungstabell 5).
Dës Studie ass eng ëmfaassend Studie, déi d'SCFA-Niveaue am Stull ënnersicht a se mat Verännerungen an der Darmflora an der Schwéierkraaft vun de Symptom bei Patienten mat ET am Verglach mat Patienten mat CU a PD korreléiert. Mir hunn festgestallt, datt d'SCFA-Niveaue am Stull bei Patienten mat ET reduzéiert waren a mat der klinescher Schwéierkraaft a spezifesche Verännerungen an der Darmflora assoziéiert waren. Kumulativ Niveaue vu kuerzkettege Fettsaieren (SCFA) am Stull ënnerscheede ET vu GC a PD.
Am Verglach mat GC-Patienten hunn ET-Patienten méi niddreg Niveaue vu Propionsäure, Buttersäure an Isobuttersäure am Stull. D'Kombinatioun vu Propionsäure, Buttersäure an Isobuttersäure kann tëscht ET an HC mat engem AUC vun 0,751 (95% CI: 0,634–0,867), enger Sensibilitéit vun 74,3% an enger Spezifizitéit vun 72,9% ënnerscheeden, wat op hir potenziell Roll als diagnostesch Biomarker fir ET hiweist. Weider Analysen hunn gewisen, datt d'Propionsäureniveauen am Stull negativ mam Wexner-Score an dem SCOPA-AUT-Score korreléiert waren. D'Isobuttersäureniveauen am Stull waren invers mat de FTM-Scores korreléiert. Op der anerer Säit war eng Ofsenkung vun de Butyratniveauen am ET mat enger Ofsenkung vun der Heefegkeet vun SCFA-produzéierende Mikrobiota, Faecalibacterium a Categorybacter assoziéiert. Zousätzlech waren eng Reduktioun vun der Catenibacter-Heefegkeet am ET och mat enger Reduktioun vun de Propionsäure- an Isobuttersäureniveauen am Stull assoziéiert.
Déi meescht SCFAs, déi am Dickdarm produzéiert ginn, gi vu Kolonozyten haaptsächlech iwwer H+-ofhängeg oder Natrium-ofhängeg Monocarboxylat-Transporter opgeholl. Absorbéiert Kuerzketteg-Fettsaieren ginn als Energiequell fir Kolonozyten benotzt, während déi, déi net a Kolonozyten metaboliséiert ginn, an de Portalkreeslaf transportéiert ginn 18. SCFAs kënnen d'Darmmotilitéit beaflossen, d'Darmbarriärfunktioun verbesseren an de Metabolismus an d'Immunitéit vum Wirt beaflossen 19. Et gouf virdru festgestallt, datt d'Konzentratioune vu Butyrat, Acetat a Propionat am Fäkal bei PD-Patienten am Verglach mat HCs reduzéiert waren 17, wat mat eise Resultater konsequent ass. Eis Studie huet eng reduzéiert SCFA bei Patienten mat ET festgestallt, awer wéineg ass iwwer d'Roll vun SCFA an der Pathologie vun ET bekannt. Butyrat a Propionat kënnen u GPCRs bannen an GPCR-ofhängeg Signalgebung wéi MAPK- a NF-κB20-Signalgebung beaflossen. Dat Basiskonzept vun der Darm-Gehir-Achs ass, datt SCFAs, déi vu Darmmikroben ausgeschott ginn, d'Signalgebung vum Wirt beaflosse kënnen an doduerch d'Darm- a Gehirfunktioun beaflossen. Well Butyrat a Propionat staark hemmende Effekter op d'Histon-Deacetylase (HDAC)-Aktivitéit21 hunn a Butyrat och als Ligand fir Transkriptiounsfaktoren dénge kann, hunn si wäit verbreet Effekter op de Metabolismus vum Wirt, d'Differenzéierung an d'Proliferatioun, haaptsächlech wéinst hirem Afloss op d'Genreguléierung22. Baséierend op Erkenntnesser aus SCFA an neurodegenerativen Krankheeten, gëtt Butyrat als therapeutesche Kandidat ugesinn wéinst senger Fäegkeet, eng gestéiert HDAC-Aktivitéit ze korrigéieren, wat den Doud vun dopaminergen Neuronen bei PD23,24,25 verursaache kann. Déierstudien hunn och d'Fäegkeet vu Buttersäure gewisen, dopaminerg Neuronendegeneratioun ze verhënneren a Bewegungsstéierungen a PD-Modeller26,27 ze verbesseren. Et gouf festgestallt, datt Propionsäure entzündlech Reaktiounen limitéiert an d'Integritéit vum BBB schützt28,29. Studien hunn gewisen, datt Propionsäure d'Iwwerliewe vun dopaminergen Neuronen als Äntwert op Rotenon-Toxizitéit a PD-Modeller30 fördert an datt d'oral Administratioun vu Propionsäure dopaminerg Neuronenverloscht a Motordefiziter bei Mais mat PD31 rett. Iwwer d'Funktioun vun Isobutyrsäure ass wéineg bekannt. Eng rezent Studie huet awer festgestallt, datt d'Koloniséierung vu Mais mat B. ovale den intestinalen SCFA-Gehalt (inklusiv Acetat, Propionat, Isobutyrat an Isovalat) an d'intestinal GABA-Konzentratioun erhéicht huet, wat ënnersträicht, datt e Lien tëscht der Darmflora an den intestinalen SCFA-Konzentratioune vun Neurotransmittern etabléiert gouf32. Fir ET enthalen anormal pathologesch Verännerungen am Cerebellum Verännerungen an Purkinje-Zell-Axonen an Dendriten, Verrécklung a Verloscht vu Purkinje-Zellen, Verännerungen an de Kuerfzell-Axonen an Anomalien an opsteigende Faserverbindungen zu Purkinje-Zellkären, wat zu enger Ofsenkung vun der GABAergescher Output aus dem Cerebellum3,4,33 féiert. Et bleift onkloer, ob SCFA mat Purkinje-Zell-Neurodegeneratioun an enger reduzéierter cerebellarer GABA-Produktioun assoziéiert sinn. Eis Resultater suggeréieren eng enk Bezéiung tëscht SCFA an ET; den Design vun der Querschnittsstudie erlaabt awer keng Conclusiounen iwwer d'kausal Bezéiung tëscht SCFA an dem ET-Krankheetsprozess. Weider longitudinal Follow-up Studien sinn néideg, dorënner seriell Miessunge vun SCFAs am Fötus, souwéi Déierstudien, déi d'Mechanismen ënnersichen.
Et gëtt ugeholl, datt SCFA d'Kontraktivitéit vum glatte Muskel vum Kolon stimuléieren34. E Mangel u SCFA wäert d'Symptomer vun der Verstopfung verschlechteren, an d'Ergänzung mat SCFA kann d'Symptomer vun der Verstopfung PD35 verbesseren. Eis Resultater weisen och op eng bedeitend Associatioun tëscht engem reduzéierte SCFA-Gehalt am Fäkal an enger erhéichter Verstopfung an autonomer Dysfunktioun bei Patienten mat ET hin. Ee Fallbericht huet festgestallt, datt d'Transplantatioun vun der Mikrobiota souwuel den essentiellen Tremor wéi och den Reizdarmsyndrom beim Patient 7 verbessert huet, wat weider op eng enk Bezéiung tëscht der Darm-Mikrobiota an ET hiweist. Dofir gleewen mir, datt SCFA/Mikrobiota am Fäkal d'Darmmotilitéit vum Wirt an d'Funktioun vum autonomen Nervensystem beaflosse kënnen.
D'Studie huet festgestallt, datt reduzéiert Niveaue vu fekale SCFA an ET mat enger reduzéierter Heefegkeet vu Faecalibacterium (assoziéiert mat Butyrat) a Streptobacterium (assoziéiert mat Propionat, Butyrat an Isobutyrat) verbonne waren. Nom FDR-Korrektur bleift dës Bezéiung bedeitend. Faecalibacterium a Streptobacterium si SCFA-produzéierend Mikroorganismen. Faecalibacterium ass bekannt als e Butyrat-produzéierende Mikroorganismus36, während d'Haaptprodukter vun der Catenibacter-Fermentatioun Acetat, Butyrat a Mëllechsäure37 sinn. Faecalibacterium gouf a 100% vun der ET- a HC-Gruppen nogewise; Déi median relativ Heefegkeet vun der ET-Grupp war 2,06% an déi vun der HC-Grupp war 3,28% (LDA 3,870). D'Kategorie Bakterie gouf a 21,6% (8/37) vun der HC-Grupp an nëmmen an 1 Prouf vun der ET-Grupp (1/35) nogewise. D'Ofsenkung an d'Ondetektéierbarkeet vu Streptobakterien an ET kéinten och op eng Korrelatioun mat der Pathogenitéit vun der Krankheet hiweisen. Déi median relativ Heefegkeet vu Catenibacter-Aarten an der HC-Grupp war 0,07% (LDA 2,129). Zousätzlech ware Mëllechsäurebakterien mat Verännerungen am Fecalbutyrat assoziéiert (P=0,016, P=0,096 no FDR-Upassung), an den Arthritis-Kandidat war mat Verännerungen am Isobutyrat assoziéiert (P=0,016, P=0,072 no FDR-Upassung). No der FDR-Korrektioun bleift nëmmen den Korrelatiounstrend bestoen, deen net statesch signifikant ass. Laktobazillen sinn och bekannt als SCFA-Produzenten (Essigsäure, Propionsäure, Isobutyrsäure, Buttersäure) 38 a Candidatus Arthromitus ass en spezifeschen Induktor vun der T-Helfer 17 (Th17) Zelldifferenziatioun, mat Th1/2 an Tregs assoziéiert mat Immungläichgewiicht /Th1739. Eng rezent Studie weist drop hin, datt erhéicht Niveauen vun der fekaler Pseudoarthritis zu Kolonentzündungen, Darmschrankfunktioun a systemescher Entzündung bäidroe kënnen 40. Clostridium Trichophyton war bei ET am Verglach zu PD erhéicht. D'Heefegkeet vu Clostridium Trichoides huet sech negativ mat Isovalerinsäure an Isobuttersäure korreléiert. Nom FDR-Upassung sinn allebéid signifikant bliwwen (P≥0,295). Clostridium pilosum ass e Bakterium, dat bekanntlech mat Entzündungen assoziéiert ass a kann zu enger Darmschrankfunktioun bäidroen 41. Eis fréier Studie huet Ännerungen an der Darmflora vu Patienten mat ET8 gemellt. Hei bericht mir och iwwer Ännerungen an den SCFA bei ET an identifizéieren eng Associatioun tëscht Darmdysbiose a Verännerungen an den SCFA. Verréngert SCFA-Niveaue si enk mat der Darmdysbiose an der Schwéierkraaft vum Tremor bei ET verbonnen. Eis Resultater suggeréieren, datt d'Darm-Gehir-Achs eng wichteg Roll an der Pathogenese vun ET spille kéint, awer weider Studien an Déiermodeller si gebraucht.
Am Verglach mat Patienten mat PD hunn Patienten mat ET méi niddreg Niveauen vun Isovalerin- a Isobuttersäure an hirem Kot. D'Kombinatioun vun Isovalerinsäure an Isobuttersäure huet ET bei PD mat engem AUC vun 0,743 (95% CI: 0,629–0,857), enger Sensitivitéit vun 74,3% an enger Spezifizitéit vun 62,9% identifizéiert, wat op hir potenziell Roll als Biomarker an der Differenzialdiagnos vun ET hiweist. . D'Isovalerinsäureniveauen am Kot waren invers korreléiert mat den FTM- an TETRAS-Scores. D'Isobuttersäureniveauen am Kot waren invers korreléiert mat den FTM-Scores. D'Ofsenkung vun den Isobuttersäureniveauen war mat enger Ofsenkung vun der Heefegkeet vu Katobakterien assoziéiert. Iwwer d'Funktioune vun Isovalerinsäure an Isobuttersäure ass wéineg bekannt. Eng fréier Studie huet gewisen, datt d'Koloniséierung vu Mais mat Bacteroides ovale den intestinalen SCFA-Gehalt (inklusiv Acetat, Propionat, Isobutyrat an Isovalat) an d'intestinal GABA-Konzentratioune erhéicht huet, wat den intestinalen Zesummenhang tëscht der Mikrobiota an den intestinalen SCFA/Neurotransmitter-Konzentratioune32 ervirhieft. Interessanterweis waren d'observéiert Isobutyrsäureniveauen tëscht der PD- a HC-Gruppen ähnlech, awer tëscht der ET- a PD- (oder HC-) Grupp ënnerscheedlech. D'Isobutyrsäure konnt tëscht ET an PD mat engem AUC vun 0,718 (95% CI: 0,599–0,836) ënnerscheeden an ET an NC mat engem AUC vun 0,655 (95% CI: 0,525–0,786) identifizéieren. Zousätzlech korreléieren d'Isobutyrsäureniveauen mat der Schwéierkraaft vum Tremor, wat seng Associatioun mat ET weider verstäerkt. D'Fro, ob oral Isobutyrsäure d'Schwéierkraaft vum Tremor bei Patienten mat ET reduzéiere kann, verdéngt weider Studien.
Dofir ass den SCFA-Gehalt am Fäkal bei Patienten mat ET reduzéiert an ass mat der klinescher Schwéierkraaft vun ET a spezifesche Verännerungen an der Darmflora assoziéiert. Fecal Propionat, Butyrat an Isobutyrat kënnen diagnostesch Biomarker fir ET sinn, während Isobutyrat an Isovarat Differenzialdiagnosesch Biomarker fir ET kënne sinn. Verännerungen am Fecal Isobutyrat kënne méi spezifesch fir ET sinn wéi Verännerungen an anere SCFA.
Eis Studie huet verschidde Limitatiounen. Éischtens kënnen Ernärungsgewunnechten a Liewensmëttelpräferenzen d'Expressioun vun der Mikrobiota beaflossen, méi grouss Studienstichproben a verschiddene Populatiounen sinn néideg, a zukünfteg Studien sollten ëmfaassend a systematesch Ernärungsëmfroen aféieren, wéi z. B. Fragebögen zur Liewensmëttelfrequenz. Zweetens schléisst den Design vun der Querschnittsstudie all Conclusiounen iwwer e kausale Zesummenhang tëscht kuerzen a schlanken Fettsäuren (SCFA) an der Entwécklung vun intravenöser Kehlkopf (ET). Weider laangfristeg Follow-up-Studien mat serielle Miessunge vun de SCFA am Stull sinn néideg. Drëttens sollten déi diagnostesch an differentielldiagnostesch Fäegkeeten vun de SCFA-Niveaue am Stull mat onofhängege Proben aus ET, HC a PD validéiert ginn. Méi onofhängeg Fötusproben sollten an Zukunft getest ginn. Schlussendlech haten d'Patienten mat PD an eiser Kohort eng däitlech méi kuerz Krankheetsdauer wéi Patienten mat ET. Mir hunn ET, PD a HC haaptsächlech no Alter, Geschlecht a BMI ofgestëmmt. Wéinst dem Ënnerscheed am Krankheetsverlaf tëscht der ET-Grupp an der PD-Grupp, hu mir och 33 Patienten mat fréiem PD an 16 Patienten mat ET (Krankheetsdauer ≤3 Joer) fir weidere Verglach ënnersicht. D'Ënnerscheeder tëscht de Gruppen an der SCFA waren am Allgemengen mat eise Primärdaten iwwereneestëmmen. Zousätzlech hu mir keng Korrelatioun tëscht der Krankheetsdauer an de Verännerungen an der SCFA festgestallt. An Zukunft wier et awer am beschten, Patienten mat PD an ET an engem fréie Stadium mat enger méi kuerzer Krankheetsdauer ze rekrutéieren, fir d'Validatioun an enger méi grousser Prouf ofzeschléissen.
De Studieprotokoll gouf vum Ethikkomitee vum Ruijin Spidol, dat der Shanghai Jiao Tong University School of Medicine School (RHEC2018-243) affiliéiert ass, guttgeheescht. Eng schrëftlech informéiert Zoustëmmung gouf vun alle Participanten kritt.
Tëscht Januar 2019 an Dezember 2022 goufen 109 Persounen (37 mat Stillstéierungen, 37 mat Parkinson a 35 mat Hexavirus) aus der Movement Disorder Center Clinic vum Ruijin Hospital, dat mat der Shanghai Jiao Tong University School of Medicine verbonnen ass, an dës Studie abegraff. D'Kriterien waren: (1) Alter 25–85 Joer, (2) Patienten mat Stillstéierungen goufen no de Kriterien 42 vun der MDS Working Group diagnostizéiert an PD goufen no den MDS Kriterien 43 diagnostizéiert, (3) all Patienten hunn keng Anti-PD Medikamenter virun der Sammlung vu Stullproben geholl. (4) D'Stillprobegrupp huet nëmme β-Blocker oder keng ähnlech Medikamenter geholl, ier se Stullproben geholl huet. Stillproben, déi mat Alter, Geschlecht a Kierpermasseindex (BMI) iwwereneestëmmen, goufen och ausgewielt. Ausschlusskriterien waren: (1) Vegetarier, (2) schlecht Ernärung, (3) chronesch Krankheeten vum Magen-Darm-Trakt (inklusiv entzündlech Darmkrankheeten, Magen- oder Darmgeschwüren), (4) schwéier chronesch Krankheeten (inklusiv bösartigen Tumoren), Häerzversoen, Nierenversoen, hämatologesch Krankheeten), (5) Geschicht vu grousse Magen-Darm-Chirurgie, (6) Chroneschen oder reegelméissege Konsum vu Joghurt, (7) Benotzung vu Probiotika oder Antibiotike fir 1 Mount, (8) Chroneschen Asaz vu Kortikosteroiden, Protonenpompehemmer, Statine, Metformin, Immunsuppressiva oder Antikriibsmedikamenter an (9) schwéier kognitiv Beeinträchtigung, déi d'klinesch Studien stéiert.
All Probanden hunn hir medizinesch Geschicht, Gewiichts- a Gréisstinformatiounen uginn, fir de BMI ze berechnen, an hunn enger neurologescher Untersuchung an enger klinescher Bewäertung gemaach, wéi zum Beispill dem Hamilton Anxiety Rating Scale (HAMA) 44 Angschtscore, dem Hamilton Depression Rating Scale-17 Score (HAMD-17) 45. Depressioun, Schwéierkraaft vun der Verstopfung mat Hëllef vun der Wexner Constipation Scale 46 an der Bristol Stool Scale 47 a kognitiv Leeschtung mat Hëllef vun der Mini-Mental State Examination (MMSE) 48. D'Skala fir d'Assessment vun den autonomen Symptomen vun der Parkinson-Krankheet (SCOPA-AUT) 49 huet autonom Dysfunktioun bei Patienten mat ET a PD ënnersicht. D'Fan-Tolos-Marin Clinical Tremor Rating Scale (FTM) an d'Essential Tremor Rating Scale (TETRAS) 50. D'Tremor Study Group (TRG) 50 goufen bei Patienten mat ET ënnersicht; d'United Parkinson's Disease Association-gesponsert Kinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) Versioun 51 an den Hoehn and Yahr (HY) Grad 52 goufen ënnersicht.
All Participant gouf gefrot, moies eng Stillprouf mat engem Stillsammelbehälter ze sammelen. D'Behälter virun der Veraarbechtung op Äis transferéieren a bei -80°C späicheren. D'SCFA-Analyse gouf no de Routine vun Tiangene Biotechnology (Shanghai) Co., Ltd. duerchgefouert. 400 mg frësche Stullprouwen goufen vun all Proband gesammelt an no der Malung a Pre-Sonikéierung mat SCFA analyséiert. Ausgewielte SCFA am Stull goufen mat Gaschromatographie-Massenspektrometrie (GC-MS) a Flëssegkeetschromatographie-Tandem-MS (LC-MS/MS) analyséiert.
DNA gouf aus 200 mg Proben mat dem QIAamp® Fast DNA Stool Mini Kit (QIAGEN, Hilden, Däitschland) no den Instruktioune vum Hiersteller extrahéiert. D'mikrobiell Zesummesetzung gouf bestëmmt andeems den 16S rRNA-Gen op DNA, déi aus Kot isoléiert gouf, duerch d'Amplifikatioun vun der V3-V4 Regioun sequenzéiert gouf. D'DNA gouf getest andeems d'Prouf op engem 1,2% Agarosegel lafe gelooss gouf. D'Polymerase-Kettenreaktioun (PCR)-Amplifikatioun vum 16S rRNA-Gen gouf mat universelle bakteriellen Primeren (357 F an 806 R) an enger zwee-Schrëtt-Amplikonbibliothéik, déi op der Novaseq Plattform konstruéiert war, duerchgefouert.
Kontinuéierlech Variabelen ginn als Mëttelwäert ± Standardofwäichung ausgedréckt, a kategorial Variabelen ginn als Zuelen a Prozentsätz ausgedréckt. Mir hunn de Levene-Test benotzt fir d'Homogenitéit vun de Varianzen ze testen. Vergläicher goufen mat zweisäitegen t-Tester oder Varianzanalyse (ANOVA) gemaach, wa Variabelen normal verdeelt waren, an netparametresche Mann-Whitney U-Tester, wa Normalitéits- oder Homoscedastizitéitsviraussetzungen verletzt goufen. Mir hunn d'Fläch ënner der Receiver Operating Characteristic (ROC)-Kurve (AUC) benotzt fir d'diagnostesch Leeschtung vum Modell ze quantifizéieren an d'Fäegkeet vun der SCFA z'ënnersichen, Patienten mat ET vun deenen mat HC oder PD z'ënnerscheeden. Fir d'Bezéiung tëscht SCFA an der klinescher Schwéierkraaft z'ënnersichen, hu mir d'Spearman-Korrelatiounsanalyse benotzt. D'statistesch Analyse gouf mat der SPSS-Software (Versioun 22.0; SPSS Inc., Chicago, IL) mat engem Signifikanzniveau (inklusiv P-Wäert an FDR-P) op 0,05 (zweiseiteg) duerchgefouert.
Déi 16S Sequenze goufen mat enger Kombinatioun aus Trimmomatic (Versioun 0.35), Flash (Versioun 1.2.11), UPARSE (Versioun v8.1.1756), mothur (Versioun 1.33.3) an R (Versioun 3.6.3) Software analyséiert. Réi 16S rRNA Gendaten goufen mat UPARSE veraarbecht fir operationell taxonomesch Eenheeten (OTUs) mat 97% Identitéit ze generéieren. Taxonomien goufen mat Silva 128 als Referenzdatenbank spezifizéiert. Den genereschen Niveau vun de relative Heefegkeetsdaten gouf fir weider Analysen ausgewielt. Linear Diskriminantanalyse (LDA) Effektgréisstanalyse (LEfSE) gouf fir Vergläicher tëscht Gruppen (ET vs. HC, ET vs. PD) mat engem α-Schwellwäert vun 0,05 an engem Effektgréisstschwellwäert vun 2,0 benotzt. Diskriminant Gattungen, déi duerch LEfSE Analyse identifizéiert goufen, goufen weider fir d'Spearman Korrelatiounsanalyse vun SCFA benotzt.
Fir méi Informatiounen iwwer den Design vun der Studie, kuckt den Natural Research Report Abstract, deen zu dësem Artikel gehéiert.
Réi 16S-Sequenzéierungsdaten sinn an der BioProject-Datebank vum National Center for Biotechnology Information (NCBI) (SRP438900: PRJNA974928), URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/Traces/study/?acc=SRP438900&o. =acc_s%3Aa, gespäichert. Aner relevant Donnéeën, wéi z. B. wëssenschaftlech Zesummenaarbechten an akademeschen Austausch mat komplette Fuerschungsprojeten, stinn dem entspriechenden Auteur op Ufro zur Verfügung. Keng Iwwerdroung vun Donnéeën un Drëttpersounen ouni eis Zoustëmmung ass erlaabt.
Nëmmen Open-Source-Code mat enger Kombinatioun aus Trimmomatic (Versioun 0.35), Flash (Versioun 1.2.11), UPARSE (Versioun v8.1.1756), mothur (Versioun 1.33.3) an R (Versioun 3.6.3), mat Standardastellungen oder der Sektioun "Method". Weider Erklärungen kënnen dem entspriechenden Auteur op Ufro geliwwert ginn.
Pradeep S a Mehanna R. Gastrointestinal Stéierungen bei hyperkineteschen Bewegungsstéierungen an Ataxie. Associéiert mat der Parkinson-Krankheet. Verwirrung. 90, 125–133 (2021).
Louis, ED a Faust, PL Pathologie vum essentiellen Tremor: Neurodegeneratioun a Reorganisatioun vun neuronalen Verbindungen. Nat. Pastor Nirol. 16, 69–83 (2020).
Gironell, A. Ass essentiellen Tremor eng primär Stéierung vun der Gaba-Dysfunktioun? Jo. Internationalitéit. Rev. Neuroscience. 163, 259–284 (2022).
Dogra N., Mani RJ a Katara DP D'Darm-Gehir-Achs: zwou Signalweisen bei der Parkinson-Krankheet. Zellulär Molekülen. Neurobiology. 42, 315–332 (2022).
Quigley, EMM. D'Mikrobiota-Gehir-Darm-Achs an neurodegenerativ Krankheeten. aktuell. Nellore. Neuroscience. Reports 17, 94 (2017).
Liu, XJ, Wu, LH, Xie, WR an He, XX Eng Transplantatioun vun der Fäkal-Darm-Biota verbessert gläichzäiteg den essentiellen Tremor an den Reizdarmsyndrom bei Patienten. Geriatric Psychology 20, 796–798 (2020).
Zhang P. et al. Spezifesch Ännerungen an der intestinaler Mikrobiota bei essentiellen Tremor an hir Differenzéierung vun der Parkinson-Krankheet. NPJ Parkinson's disease. 8, 98 (2022).
Luo S, Zhu H, Zhang J a Wang D. Kritesch Roll vun der Mikrobiota bei der Reguléierung vun neuronalen-glialen-epithelialen Eenheeten. Resistenz géint Infektiounen. 14, 5613–5628 (2021).
Emin A. et al. Pathologie vum Duodenum-Alpha-Synuclein an der Darmgliose bei der progressiver Parkinson-Krankheet. Bewegung. Verwirrung. https://doi.org/10.1002/mds.29358 (2023).
Skorvanek M. et al. Antikörper géint Alpha-Synuclein 5G4 erkennen offensichtlech Parkinson-Krankheet a prodromal Parkinson-Krankheet an der Darmschleimhaut. move. confusion. 33, 1366–1368 (2018).
Algarni M a Fasano A. Zesummefall vun essentiellen Tremor a Parkinson-Krankheet. A Verbindung mat Parkinson-Krankheet. Verwirrung. 46, С101–С104 (2018).
Sampson, TR et al. Darmflora moduléiert Motordefiziter an Neuroinflammatioun a Modeller vun der Parkinson-Krankheet. Cell 167, 1469–1480.e1412 (2016).
Unger, MM et al. Kuerzketteg Fettsäuren a Darmflora ënnerscheede sech tëscht Patienten mat Parkinson-Krankheet a Kontrollpersounen am selwechten Alter. A Verbindung mat der Parkinson-Krankheet. Verwirrung. 32, 66–72 (2016).
Bleacher E, Levy M, Tatirovsky E an Elinav E. Metabolitten, déi vum Mikrobiom op der Immungrenzfläche vum Wirt geregelt ginn. J. Immunology. 198, 572–580 (2017).