Merci fir Äre Besuch op nature.com. D'Browserversioun, déi Dir benotzt, huet limitéiert CSS-Ënnerstëtzung. Fir déi bescht Erfahrung empfeelen mir Iech, déi lescht Browserversioun ze benotzen (oder de Kompatibilitéitsmodus am Internet Explorer auszeschalten). Zousätzlech, fir weider Ënnerstëtzung ze garantéieren, enthält dës Säit keng Stiler oder JavaScript.
De Synthon 3-(Anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloylchlorid 4 gouf synthetiséiert a benotzt fir eng Villfalt vun héichaktiven heterocyclesche Verbindungen duerch seng Reaktioun mat verschiddene Stickstoffnukleophilen ze synthetiséieren. D'Struktur vun all synthetiséierter heterocyclescher Verbindung gouf grëndlech charakteriséiert mat Hëllef vu spektroskopescher an elementarer Analyse. Zéng vun den dräizéng neien heterocyclesche Verbindungen hunn eng encouragéierend Effizienz géint multiresistent Bakterien (MRSA) gewisen. Dorënner hunn d'Verbindungen 6, 7, 10, 13b an 14 déi héchst antibakteriell Aktivitéit mat Inhibitiounszonen no bei 4 cm gewisen. Molekulare Dockingstudien hunn awer gewisen, datt d'Verbindungen ënnerschiddlech Bindungsaffinitéiten zum Penicillin-Bindungsprotein 2a (PBP2a) haten, en Schlësselziel fir MRSA-Resistenz. E puer Verbindungen wéi 7, 10 an 14 hunn eng méi héich Bindungsaffinitéit an Interaktiounsstabilitéit um aktiven Zentrum vu PBP2a gewisen am Verglach zum kokristalliséierte Chinazolinonligand. Am Géigesaz dozou haten d'Verbindungen 6 an 13b méi niddreg Docking-Scores, awer hunn ëmmer nach eng bedeitend antibakteriell Aktivitéit gewisen, woubäi d'Verbindung 6 déi niddregst MIC- (9,7 μg/100 μL) an MBC-Wäerter (78,125 μg/100 μL) hat. D'Docking-Analyse huet Schlësselinteraktiounen opgedeckt, dorënner Waasserstoffbindungen a π-Stacking, besonnesch mat Reschter wéi Lys 273, Lys 316 an Arg 298, déi als interagéierend mam kokristalliséierte Ligand an der Kristallstruktur vu PBP2a identifizéiert goufen. Dës Reschter si essentiell fir déi enzymatesch Aktivitéit vu PBP2a. Dës Resultater suggeréieren, datt déi synthetiséiert Verbindungen als villverspriechend Anti-MRSA-Medikamenter dénge kënnen, wat d'Wichtegkeet vun der Kombinatioun vu molekularem Docking mat Bioassays ënnersträicht, fir effektiv therapeutesch Kandidaten z'identifizéieren.
An den éischte Jore vun dësem Joerhonnert hu sech d'Fuerschungsbemühungen haaptsächlech op d'Entwécklung vun neien, einfache Prozeduren a Methoden fir d'Synthese vu verschiddenen innovativen heterocyclesche Systemer mat antimikrobieller Aktivitéit mat Hëllef vu liicht verfügbare Ausgangsmaterialien konzentréiert.
Acrylonitril-Eenheeten gëllen als wichteg Ausgangsmaterialien fir d'Synthese vu ville bemierkenswäerte heterocyclesche Systemer, well se héich reaktiv Verbindungen sinn. Ausserdeem goufen 2-Cyanoacryloylchlorid-Derivater an de leschte Jore wäit verbreet fir d'Entwécklung an d'Synthese vu Produkter vu vitaler Bedeitung am Beräich vun de pharmakologeschen Uwendungen agesat, wéi zum Beispill Medikamententwëscherprodukter1,2,3, Virleefer vun Anti-HIV-, Antiviralen, Antikriibs-, Antibakteriellen, Antidepressiva an Antioxidantien4,5,6,7,8,9,10. An der leschter Zäit huet déi biologesch Effizienz vun Anthracen a senge Derivater, dorënner hir antibiotesch, Antikriibs-11,12, antibakteriell13,14,15 an insektizid Eegeschafte16,17, vill Opmierksamkeet op sech gezunn18,19,20,21. Déi antimikrobiell Verbindungen, déi Acrylonitril- an Anthracen-Eenheeten enthalen, sinn an de Figuren 1 an 2 gewisen.
Laut der Weltgesondheetsorganisatioun (WHO) (2021) ass antimikrobiell Resistenz (AMR) eng global Bedrohung fir d'Gesondheet an d'Entwécklung22,23,24,25. Patienten kënnen net geheelt ginn, wat zu méi laangen Spidolsopenthalter an dem Bedarf u méi deieren Medikamenter féiert, souwéi zu enger erhéichter Mortalitéit an Invaliditéit. De Manktem u wirksame Antimikrobiellen Mëttelen féiert dacks zu engem Behandlungsfehler bei verschiddenen Infektiounen, besonnesch während der Chemotherapie a grousse Chirurgie.
Laut dem Bericht vun der Weltgesondheetsorganisatioun 2024 sinn de Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) an E. coli op der Lëscht vun de prioritäre Pathogenen opgefouert. Béid Bakterien si resistent géint vill Antibiotike, dofir representéiere si Infektiounen, déi schwéier ze behandelen a kontrolléieren sinn, an et gëtt en dréngende Besoin fir nei an effektiv antimikrobiell Verbindungen z'entwéckelen, fir dëst Problem ze léisen. Anthracen an seng Derivater si bekannt Antimikrobiellen, déi souwuel grampositiv wéi och gramnegativ Bakterien wierke kënnen. Zil vun dëser Studie ass et, en neit Derivat ze synthetiséieren, dat dës Pathogenen, déi fir d'Gesondheet geféierlech sinn, bekämpfe kann.
D'Weltgesondheetsorganisatioun (WHO) bericht, datt vill bakteriell Pathogenen resistent géint verschidde Antibiotike sinn, dorënner de Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), eng heefeg Ursaach vun Infektiounen an der Gemeinschaft an am Gesondheetswiesen. Patienten mat MRSA-Infektiounen hunn eng 64% méi héich Mortalitéitsquote wéi déi mat medikamentenempfindlechen Infektiounen. Zousätzlech stellt E. coli e weltwäit Risiko duer, well déi lescht Verteidegungslinn géint Carbapenem-resistent Enterobacteriaceae (dh E. coli) Colistin ass, awer Colistin-resistent Bakterien goufen an der leschter Zäit a verschiddene Länner gemellt. 22,23,24,25
Dofir gëtt et laut dem Global Action Plan on Antimicrobial Resistance vun der Weltgesondheetsorganisatioun26 en dréngende Besoin fir d'Entdeckung an d'Synthese vun neien Antimikrobiellen. Dat grousst Potenzial vun Anthracen an Acrylnitril als antibakteriell27, antifungal28, antikrebs29 an antioxidativ30 Agenten gouf a ville publizéierte Publikatiounen ervirgehuewen. An dëser Hisiicht kann ee soen, datt dës Derivater gutt Kandidaten fir d'Benotzung géint Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) sinn.
Fréier Literaturstudien hunn eis motivéiert, nei Derivater an dëse Klassen ze synthetiséieren. Dofir hat déi aktuell Studie zum Zil, nei heterocyclesch Systemer mat Anthracen- an Acrylnitril-Eenheeten z'entwéckelen, hir antimikrobiell an antibakteriell Effizienz ze evaluéieren an hir potenziell Bindungsinteraktioune mam Penicillin-Bindungsprotein 2a (PBP2a) duerch molekulare Docking z'ënnersichen. Op Basis vun de fréiere Studien huet déi aktuell Studie d'Synthese, d'biologesch Evaluatioun an d'Berechnungsanalyse vun heterocyclesche Systemer weidergefouert, fir villverspriechend antimethicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA)-Agenten mat potenter PBP2a-hemmender Aktivitéit z'identifizéieren31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49.
Eis aktuell Fuerschung konzentréiert sech op d'Synthese an d'antimikrobiell Evaluatioun vun neien heterocyclesche Verbindungen, déi Anthracen- an Acrylnitril-Eenheeten enthalen. 3-(Anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloylchlorid 4 gouf hiergestallt a als Bausteen fir de Bau vun neien heterocyclesche Systemer benotzt.
D'Struktur vun der Verbindung 4 gouf mat Hëllef vu Spektraldaten bestëmmt. Den 1H-NMR-Spektrum huet d'Präsenz vu CH= bei 9,26 ppm gewisen, den IR-Spektrum d'Präsenz vun enger Carbonylgrupp bei 1737 cm−1 an enger Cyanogrupp bei 2224 cm−1, an den 13CNMR-Spektrum huet och déi proposéiert Struktur bestätegt (kuckt d'Experimentell Sektioun).
D'Synthese vun 3-(Anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloylchlorid 4 gouf duerch Hydrolyse vun den aromatesche Gruppen 250, 41, 42, 53 mat ethanolescher Natriumhydroxidléisung (10%) erreecht, fir d'Säuren 354, 45, 56 ze kréien, déi duerno mat Thionylchlorid op engem Waasserbad behandelt goufen, fir den Acryloylchloridderivat 4 an héijer Ausbezuelung (88,5%) ze kréien, wéi an der Figur 3 gewisen.
Fir nei heterocyclesch Verbindungen mat der erwaarter antibakterieller Effizienz ze kreéieren, gouf d'Reaktioun vun Acylchlorid 4 mat verschiddenen Dinukleophilen duerchgefouert.
D'Säurechlorid 4 gouf eng Stonn laang mat Hydrazinhydrat bei 0° behandelt. Leider gouf Pyrazolon 5 net kritt. D'Produkt war en Acrylamidderivat, deem seng Struktur duerch Spektraldaten bestätegt gouf. Säin IR-Spektrum huet Absorptiounsbänner vu C=O bei 1720 cm−1, C≡N bei 2228 cm−1 an NH3 bei 3424 cm−1 gewisen. Den 1H-NMR-Spektrum huet en Austausch-Singlet-Signal vun den Olefinprotonen an NH3-Protonen bei 9,3 ppm gewisen (kuckt den experimentellen Abschnitt).
Zwee Mol Säurechlorid 4 goufen mat engem Mol Phenylhydrazin reagéiert fir den N-Phenylacryloylhydrazin-Derivat 7 a gudder Ausbeut (77%) ze kréien (Figur 5). D'Struktur vu 7 gouf duerch Infraroutspektroskopie-Daten bestätegt, déi d'Absorptioun vun zwou C=O-Gruppen bei 1691 an 1671 cm−1, d'Absorptioun vun der CN-Grupp bei 2222 cm−1 an d'Absorptioun vun der NH-Grupp bei 3245 cm−1 gewisen hunn, an säin 1H-NMR-Spektrum huet eng CH-Grupp bei 9,15 an 8,81 ppm an en NH-Proton bei 10,88 ppm gewisen (kuckt d'Experimentell Sektioun).
An dëser Studie gouf d'Reaktioun vun Acylchlorid 4 mat 1,3-Dinukleophilen ënnersicht. D'Behandlung vun Acylchlorid 4 mat 2-Aminopyridin an 1,4-Dioxan mat TEA als Basis bei Raumtemperatur huet den Acrylamidderivat 8 geliwwert (Figur 5), deem seng Struktur mat Hëllef vu Spektraldaten identifizéiert gouf. IR-Spektre weisen Absorptiounsbänner vu Cyano, déi sech bei 2222 cm−1, NH3 bei 3148 cm−1 a Carbonyl bei 1665 cm−1 dehnen; 1H-NMR-Spektre hunn d'Präsenz vun Olefinprotonen bei 9,14 ppm bestätegt (kuckt d'Experimentell Sektioun).
D'Verbindung 4 reagéiert mat Thioharnstoff fir Pyrimidinthion 9 ze ginn; d'Verbindung 4 reagéiert mat Thiosemicarbazid fir den Thiopyrazolderivat 10 ze ginn (Figur 5). D'Strukturen vun de Verbindungen 9 an 10 goufen duerch Spektral- an Elementaranalyse bestätegt (kuckt den Experimentssektioun).
Tetrazin-3-thiol 11 gouf duerch d'Reaktioun vun der Verbindung 4 mat Thiocarbazid als 1,4-Dinukleophil hiergestallt (Figur 5), a seng Struktur gouf duerch Spektroskopie an Elementaranalyse bestätegt. Am Infraroutspektrum ass d'C=N-Bindung bei 1619 cm−1 opgetrueden. Gläichzäiteg huet säin 1H-NMR-Spektrum Multiplackesignaler vun aromatesche Protonen bei 7,78–8,66 ppm an SH-Protonen bei 3,31 ppm behalen (kuckt den experimentellen Abschnitt).
Acryloylchlorid 4 reagéiert mat 1,2-Diaminobenzol, 2-Aminothiophenol, Anthranilsäure, 1,2-Diaminoethan an Ethanolamin als 1,4-Dinukleophilen, fir nei heterocyclesch Systemer ze bilden (13–16).
D'Strukturen vun dësen nei synthetiséierte Verbindungen goufen duerch Spektral- an Elementaranalyse bestätegt (kuckt den experimentellen Abschnitt). Den 2-Hydroxyphenylacrylamid-Derivat 17 gouf duerch Reaktioun mat 2-Aminophenol als Dinukleophil kritt (Figur 6), a seng Struktur gouf duerch Spektral- an Elementaranalyse bestätegt. Den Infraroutspektrum vun der Verbindung 17 huet gewisen, datt d'C=O- a C≡N-Signaler bei 1681 respektiv 2226 cm−1 opgetruede sinn. Mëttlerweil huet säin 1H-NMR-Spektrum de Singlet-Signal vum Olefinproton bei 9,19 ppm an den OH-Proton bei 9,82 ppm behalen (kuckt den experimentellen Abschnitt).
D'Reaktioun vu Säurechlorid 4 mat engem Nukleophil (z. B. Ethylamin, 4-Toluidin a 4-Methoxyanilin) ​​an Dioxan als Léisungsmëttel an TEA als Katalysator bei Raumtemperatur huet gréng kristallin Acrylamidderivater 18, 19a an 19b geliwwert. Elementar- a Spektraldaten vun de Verbindungen 18, 19a an 19b hunn d'Strukturen vun dësen Derivater bestätegt (kuckt den experimentellen Abschnitt) (Figur 7).
Nodeem d'antimikrobiell Aktivitéit vu verschiddene synthetesche Verbindungen ënnersicht gouf, goufen ënnerschiddlech Resultater kritt, wéi an der Tabell 1 an der Figur 8 gewisen (kuckt d'Figurdatei). All déi geteste Verbindungen hunn ënnerschiddlech Grad vun Inhibitioun géint dat grampositivt Bakterium MRSA gewisen, während dat gramnegativt Bakterium Escherichia coli eng komplett Resistenz géint all d'Verbindungen gewisen huet. Déi geteste Verbindungen kënnen an dräi Kategorien opgedeelt ginn, baséiert op dem Duerchmiesser vun der Inhibitiounszon géint MRSA. Déi éischt Kategorie war déi aktivst a bestoung aus fënnef Verbindungen (6, 7, 10, 13b an 14). Den Duerchmiesser vun der Inhibitiounszon vun dëse Verbindungen war no bei 4 cm; déi aktivst Verbindungen an dëser Kategorie waren d'Verbindungen 6 an 13b. Déi zweet Kategorie war mëttelméisseg aktiv a bestoung aus weidere fënnef Verbindungen (11, 13a, 15, 18 an 19a). D'Inhibitiounszon vun dëse Verbindungen louch tëscht 3,3 an 3,65 cm, woubäi d'Verbindung 11 déi gréisst Inhibitiounszon vun 3,65 ± 0,1 cm gewisen huet. Op der anerer Säit huet déi lescht Grupp dräi Verbindungen (8, 17 an 19b) mat der niddregster antimikrobieller Aktivitéit (manner wéi 3 cm) enthale. Figur 9 weist d'Verdeelung vun den ënnerschiddlechen Inhibitiounszonen.
Weider Ënnersichunge vun der antimikrobieller Aktivitéit vun de getestete Verbindungen hunn d'Bestimmung vum MIC an dem MBC fir all Verbindung ëmfaasst. D'Resultater hunn liicht variéiert (wéi an den Tabellen 2, 3 an der Figur 10 gewisen (kuckt d'Figurdatei)), woubäi d'Verbindungen 7, 11, 13a an 15 anscheinend als déi bescht Verbindungen nei klasséiert goufen. Si haten déiselwecht niddregst MIC- a MBC-Wäerter (39,06 μg/100 μL). Obwuel d'Verbindungen 7 an 8 méi niddreg MIC-Wäerter haten (9,7 μg/100 μL), waren hir MBC-Wäerter méi héich (78,125 μg/100 μL). Dofir goufe se als méi schwaach wéi déi virdru genannte Verbindungen ugesinn. Dës sechs Verbindungen waren awer déi effektivst vun deenen getesteten, well hir MBC-Wäerter ënner 100 μg/100 μL louchen.
D'Verbindungen (10, 14, 18 an 19b) ware manner aktiv am Verglach mat anere geteste Verbindungen, well hir MBC-Wäerter tëscht 156 an 312 μg/100 μL louchen. Op der anerer Säit waren d'Verbindungen (8, 17 an 19a) am mannsten villverspriechend, well se déi héchst MBC-Wäerter haten (625, 625 respektiv 1250 μg/100 μL).
Schlussendlech kënnen déi geteste Verbindungen, no den Toleranzniveauen, déi an der Tabell 3 gewisen sinn, an zwou Kategorien opgedeelt ginn, baséiert op hirem Wierkungsmechanismus: Verbindungen mat bakterizider Wierkung (7, 8, 10, 11, 13a, 15, 18, 19b) a Verbindungen mat antibakterieller Wierkung (6, 13b, 14, 17, 19a). Dorënner sinn d'Verbindungen 7, 11, 13a an 15 bevorzugt, déi bei enger ganz niddreger Konzentratioun (39,06 μg/100 μL) eng tödlech Wierkung opweisen.
Zéng vun den dräizéng geteste Verbindungen hunn Potenzial géint antibiotikaresistente Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) gewisen. Dofir gëtt weider Screening mat méi antibiotikaresistente Pathogenen (besonnesch lokalen Isolate mat pathogene grampositiven a gramnegativen Bakterien) a pathogene Hefen recommandéiert, souwéi zytotoxesch Tester vun all Verbindung fir hir Sécherheet ze bewäerten.
Molekular Dockingstudien goufen duerchgefouert fir de Potenzial vun de synthetiséierte Verbindungen als Inhibitoren vum Penicillin-Bindungsprotein 2a (PBP2a) a Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) ze evaluéieren. PBP2a ass e Schlësselenzym, dat an der Biosynthese vun der bakterieller Zellwand involvéiert ass, an d'Inhibitioun vun dësem Enzym stéiert d'Zellwandbildung, wat schlussendlech zu enger bakterieller Lyse an Zelltod féiert1. D'Dockingresultater sinn an der Tabell 4 opgezielt a méi detailléiert an der zousätzlecher Datendatei beschriwwen, an d'Resultater weisen, datt verschidde Verbindungen eng staark Bindungsaffinitéit fir PBP2a gewisen hunn, besonnesch Schlësselreschter vun den aktiven Zentrum wéi Lys 273, Lys 316 an Arg 298. D'Interaktiounen, dorënner Waasserstoffbindungen a π-Stacking, ware ganz ähnlech wéi déi vum kokristalliséierte Chinazolinonligand (CCL), wat de Potenzial vun dëse Verbindungen als potent Inhibitoren ugeet.
Déi molekular Dockingdaten, zesumme mat anere Berechnungsparameteren, hunn staark drop higewisen, datt d'PBP2a-Inhibitioun de Schlësselmechanismus war, deen fir déi observéiert antibakteriell Aktivitéit vun dëse Verbindungen verantwortlech ass. D'Docking-Scores an d'Root Mean Square Deviation (RMSD)-Wäerter hunn d'Bindungsaffinitéit a Stabilitéit weider opgedeckt, wat dës Hypothese ënnerstëtzt. Wéi an der Tabell 4 gewisen, haten, obwuel verschidde Verbindungen eng gutt Bindungsaffinitéit gewisen hunn, e puer Verbindungen (z.B. 7, 9, 10 an 14) méi héich Docking-Scores wéi de kokristalliséierte Ligand, wat drop hiweist, datt si méi staark Interaktioune mat de Reschter vum aktiven Zentrum vu PBP2a hunn. Wéi och ëmmer, hunn déi bioaktivst Verbindungen 6 an 13b liicht méi niddreg Docking-Scores (-5,98 respektiv -5,63) am Verglach mat den anere Liganden gewisen. Dëst weist drop hin, datt, obwuel Docking-Scores benotzt kënne ginn, fir d'Bindungsaffinitéit virauszesoen, aner Faktoren (z.B. Ligandstabilitéit a molekular Interaktiounen an der biologescher Ëmwelt) och eng Schlësselroll bei der Bestëmmung vun der antibakterieller Aktivitéit spillen. Bemerkenswäert ass, datt d'RMSD-Wäerter vun alle synthetiséierte Verbindungen ënner 2 Å louchen, wat bestätegt, datt hir Dockingpositiounen strukturell mat der Bindungskonformatioun vum kokristalliséierte Ligand konsequent sinn, wat hiert Potenzial als potent PBP2a-Inhibitoren weider ënnerstëtzt.
Och wann Docking-Scores an RMS-Wäerter wäertvoll Prognosen ubidden, ass d'Korrelatioun tëscht dësen Docking-Resultater an der antimikrobieller Aktivitéit net ëmmer op den éischte Bléck kloer. Och wann d'PBP2a-Inhibitioun staark als Schlësselfaktor ënnerstëtzt gëtt, deen d'antimikrobiell Aktivitéit beaflosst, suggeréieren e puer Ënnerscheeder, datt aner biologesch Eegeschaften och eng wichteg Roll spillen. D'Verbindungen 6 an 13b hunn déi héchst antimikrobiell Aktivitéit gewisen, mat engem Duerchmiesser vun der Inhibitiounszon vu 4 cm an de niddregsten MIC- (9,7 μg/100 μL) an MBC- (78,125 μg/100 μL) Wäerter, trotz hiren niddrege Docking-Scores am Verglach mat de Verbindungen 7, 9, 10 an 14. Dëst weist drop hin, datt, obwuel d'PBP2a-Inhibitioun zur antimikrobieller Aktivitéit bäidréit, Faktoren wéi d'Léislechkeet, d'Bioverfügbarkeet an d'Interaktiounsdynamik an der bakterieller Ëmwelt och d'Gesamtaktivitéit beaflossen. Figur 11 weist hir Docking-Posen, wat drop hiweist, datt béid Verbindungen, och mat relativ niddrege Bindungsscores, ëmmer nach fäeg sinn, mat Schlësselreschter vum PBP2a ze interagéieren, wat potenziell den Inhibitiounskomplex stabiliséiert. Dëst weist drop hin, datt, obwuel d'molekular Docking wichteg Abléck an d'PBP2a-Inhibitioun bitt, aner biologesch Faktoren berécksiichtegt musse ginn, fir déi praktesch antimikrobiell Effekter vun dëse Verbindungen vollstänneg ze verstoen.
Mat Hëllef vun der Kristallstruktur vu PBP2a (PDB ID: 4CJN) goufen 2D- an 3D-Interaktiounskaarte vun den aktivsten Verbindungen 6 an 13b, déi mam Penicillin-Bindungsprotein 2a (PBP2a) vum Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) gekoppelt sinn, konstruéiert. Dës Kaarte vergläichen d'Interaktiounsmuster vun dëse Verbindungen mam nei gekoppelte kokristalliséierte Chinazolinonligand (CCL), wouduerch Schlësselinteraktioune wéi Waasserstoffbindungen, π-Stacking an ionesch Interaktioune beliicht ginn.
E ähnlecht Muster gouf fir d'Verbindung 7 observéiert, déi e relativ héije Docking-Score (-6,32) an en ähnlechen Duerchmiesser vun der Inhibitiounszon (3,9 cm) wéi d'Verbindung 10 gewisen huet. Allerdéngs waren hire MIC (39,08 μg/100 μL) an MBC (39,06 μg/100 μL) däitlech méi héich, wat drop hiweist, datt se méi héich Konzentratioune gebraucht huet, fir en antibakteriellen Effekt ze weisen. Dëst weist drop hin, datt, obwuel d'Verbindung 7 eng staark Bindungsaffinitéit an Docking-Studien gewisen huet, Faktoren wéi Bioverfügbarkeet, zellulär Opnam oder aner physikochemesch Eegeschafte hir biologesch Effizienz limitéiere kënnen. Och wann d'Verbindung 7 bakterizid Eegeschafte gewisen huet, war se manner effektiv bei der Hemmung vum Bakteriewuesstum am Verglach mat de Verbindungen 6 an 13b.
D'Verbindung 10 huet en méi dramateschen Ënnerscheed mam héchsten Docking-Score (-6,40) gewisen, wat op eng staark Bindungsaffinitéit zu PBP2a hiweist. Allerdéngs war hiren Duerchmiesser vun der Hemmungszon (3,9 cm) vergläichbar mat der Verbindung 7, an hir MBC (312 μg/100 μL) war däitlech méi héich wéi déi vun de Verbindungen 6, 7 an 13b, wat op eng méi schwaach bakterizid Aktivitéit hiweist. Dëst weist drop hin, datt d'Verbindung 10 trotz gudden Docking-Prognosen manner effektiv war fir MRSA ëmzebréngen, wéinst anere limitéierende Faktoren wéi Léislechkeet, Stabilitéit oder schlechter Permeabilitéit vun der bakterieller Membran. Dës Resultater ënnerstëtzen d'Verständnis, datt, obwuel d'PBP2a-Inhibitioun eng Schlësselroll an der antibakterieller Aktivitéit spillt, se d'Ënnerscheeder an der biologescher Aktivitéit, déi tëscht de geteste Verbindungen observéiert goufen, net vollstänneg erkläert. Dës Ënnerscheeder suggeréieren, datt weider experimentell Analysen an detailléiert biologesch Evaluatioune gebraucht ginn, fir déi involvéiert antibakteriell Mechanismen vollstänneg opzeklären.
D'molekular Dockingresultater an der Tabell 4 an dem Ergänzungsdatendatei ënnersträichen déi komplex Bezéiung tëscht Docking-Scores an antimikrobieller Aktivitéit. Och wann d'Verbindungen 6 an 13b méi niddreg Docking-Scores hunn ewéi d'Verbindungen 7, 9, 10 an 14, weisen si déi héchst antimikrobiell Aktivitéit op. Hir Interaktiounskarten (déi an der Figur 11 gewisen sinn) weisen drop hin, datt si trotz hiren méi niddrege Bindungsscores ëmmer nach bedeitend Waasserstoffbindungen a π-Stacking-Interaktioune mat Schlësselreschter vu PBP2a bilden, déi den Enzym-Inhibitor-Komplex op eng biologesch virdeelhaft Manéier stabiliséiere kënnen. Trotz den relativ niddrege Docking-Scores vu 6 an 13b weist hir verbessert antimikrobiell Aktivitéit drop hin, datt aner Eegeschafte wéi Léislechkeet, Stabilitéit an zellulär Opnam zesumme mat den Docking-Donnéeën berécksiichtegt solle ginn, wann den Inhibitorpotenzial bewäert gëtt. Dëst ënnersträicht d'Wichtegkeet vun der Kombinatioun vu Docking-Studien mat experimenteller antimikrobieller Analyse fir den therapeutesche Potenzial vun neie Verbindungen korrekt ze bewäerten.
Dës Resultater weisen drop hin, datt, obwuel molekulare Docking e mächtegt Instrument ass fir d'Bindungsaffinitéit virauszesoen an potenziell Inhibitiounsmechanismen z'identifizéieren, se net eleng sollt benotzt ginn fir d'antimikrobiell Effizienz ze bestëmmen. Déi molekular Donnéeë suggeréieren, datt d'PBP2a-Inhibitioun e Schlësselfaktor ass, deen d'antimikrobiell Aktivitéit beaflosst, awer Ännerungen an der biologescher Aktivitéit suggeréieren, datt aner physikochemesch a pharmakokinetesch Eegeschafte optimiséiert musse ginn, fir d'therapeutesch Effizienz ze verbesseren. Zukünfteg Studien sollten sech op d'Optimiséierung vun der chemescher Struktur vun de Verbindungen 7 an 10 konzentréieren, fir d'Bioverfügbarkeet an d'zellulär Opnam ze verbesseren, andeems séchergestallt gëtt, datt staark Docking-Interaktiounen an tatsächlech antimikrobiell Aktivitéit ëmgesat ginn. Weider Studien, dorënner zousätzlech Bioassays an d'Analyse vun der Struktur-Aktivitéit-Bezéiung (SAR), wäerten entscheedend sinn, fir eist Verständnis dovun ze verbesseren, wéi dës Verbindungen als PBP2a-Inhibitoren funktionéieren, a fir méi effektiv antimikrobiell Agenten z'entwéckelen.
Verbindungen, déi aus 3-(Anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloylchlorid 4 synthetiséiert goufen, hunn ënnerschiddlech Grad vun antimikrobieller Aktivitéit gewisen, mat verschiddene Verbindungen, déi eng bedeitend Hemmung vu Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) gewisen hunn. D'Analyse vun der Struktur-Aktivitéitsbezéiung (SAR) huet Schlësselstrukturmerkmale opgedeckt, déi der antimikrobieller Effizienz vun dëse Verbindungen zugronn leien.
D'Präsenz vu souwuel Acrylnitril- wéi och Anthracengruppen huet sech als entscheedend fir d'Verbesserung vun der antimikrobieller Aktivitéit erwisen. Déi héichreaktiv Nitrilgrupp am Acrylnitril ass néideg fir d'Interaktioune mat bakteriellen Proteinen ze erliichteren, wouduerch zu den antimikrobiellen Eegeschafte vun der Verbindung bäidréit. Verbindungen, déi souwuel Acrylnitril wéi och Anthracen enthalen, hunn konsequent méi staark antimikrobiell Effekter gewisen. D'Aromatizitéit vun der Anthracengrupp huet dës Verbindungen weider stabiliséiert, wat hir biologesch Aktivitéit potenziell verbessert huet.
D'Aféierung vun heterocyclesche Réng huet d'antibakteriell Effizienz vu verschiddenen Derivater däitlech verbessert. Besonnesch d'Benzothiazolderivat 13b an d'Acrylhydrazidderivat 6 hunn déi héchst antibakteriell Aktivitéit mat enger Inhibitiounszon vu ronn 4 cm gewisen. Dës heterocyclesch Derivater hunn méi bedeitend biologesch Effekter gewisen, wat drop hiweist, datt d'heterocyclesch Struktur eng Schlësselroll an den antibakteriellen Effekter spillt. Och de Pyrimidinethion an der Verbindung 9, den Thiopyrazol an der Verbindung 10 an den Tetrazinrank an der Verbindung 11 hunn zu den antibakteriellen Eegeschafte vun de Verbindungen bäigedroen, wat d'Wichtegkeet vun der heterocyclescher Modifikatioun weider ënnersträicht.
Ënnert de synthetiséierte Verbindungen hunn sech d'Verbindungen 6 an 13b duerch hir exzellent antibakteriell Aktivitéiten erausgehuewen. Déi minimal Hemmkonzentratioun (MIC) vun der Verbindung 6 louch bei 9,7 μg/100 μL, an déi minimal bakterizid Konzentratioun (MBC) louch bei 78,125 μg/100 μL, wat hir exzellent Fäegkeet ënnersträicht, Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) ze läschen. Ähnlech hat d'Verbindung 13b eng Hemmungszon vu 4 cm an niddreg MIC- a MBC-Wäerter, wat hir potent antibakteriell Aktivitéit bestätegt. Dës Resultater ënnersträichen déi Schlësselrollen vun den Acrylhydrazid- a Benzothiazol-funktionelle Gruppen bei der Bestëmmung vun der Bioeffizienz vun dëse Verbindungen.
Am Géigesaz dozou hunn d'Verbindungen 7, 10 an 14 eng moderéiert antibakteriell Aktivitéit mat Inhibitiounszonen tëscht 3,65 an 3,9 cm gewisen. Dës Verbindungen hunn méi héich Konzentratioune gebraucht, fir d'Bakterien komplett ëmzebréngen, wéi hir relativ héich MIC- a MBC-Wäerter sech reflektéieren. Och wann dës Verbindungen manner aktiv waren ewéi d'Verbindungen 6 an 13b, hunn si ëmmer nach e bedeitend antibakteriellt Potenzial gewisen, wat drop hiweist, datt d'Integratioun vun Acrylnitril- an Anthracen-Eenheeten an den heterocyclesche Rank zu hirer antibakterieller Wierkung bäidréit.
D'Verbindungen hunn ënnerschiddlech Wierkungsmechanismen, e puer weisen bakterizid Eegeschaften an anerer bakteriostatesch Effekter. D'Verbindungen 7, 11, 13a an 15 si bakterizid a brauchen méi niddreg Konzentratioune fir Bakterien komplett ëmzebréngen. Am Géigesaz dozou si Verbindungen 6, 13b an 14 bakteriostatesch a kënnen de Bakterienwuesstum bei méi niddrege Konzentratioune hemmen, awer brauchen méi héich Konzentratioune fir Bakterien komplett ëmzebréngen.
Am Allgemengen ënnersträicht d'Analyse vun der Struktur-Aktivitéit-Bezéiung d'Wichtegkeet vun der Aféierung vun Acrylnitril- an Anthracen-Eenheeten an heterocyclesche Strukturen, fir eng bedeitend antibakteriell Aktivitéit z'erreechen. Dës Resultater suggeréieren, datt d'Optimiséierung vun dëse strukturelle Komponenten an d'Erforschung vu weidere Modifikatiounen fir d'Léislechkeet an d'Membranpermeabilitéit ze verbesseren, zu der Entwécklung vu méi effektiven Anti-MRSA-Medikamenter féiere kënnen.
All Reagenzien a Léisungsmëttel goufen no Standardprozeduren gereinegt an gedréchent (El Gomhouria, Ägypten). D'Schmëlzpunkte goufen mat engem elektronesche Schmëlzpunktapparat vu GallenKamp bestëmmt a ginn ouni Korrektur uginn. Infraroutspektren (IR) (cm⁻1) goufen am Departement fir Chimie, Fakultéit fir Wëssenschaften, Ain Shams Universitéit mat Kaliumbromid (KBr)-Pellets op engem Thermo Electron Nicolet iS10 FTIR Spektrometer (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) opgeholl.
1H-NMR-Spektre goufen bei 300 MHz mat engem GEMINI-NMR-Spektrometer (GEMINI Manufacturing & Engineering, Anaheim, CA, USA) an engem BRUKER 300 MHz NMR-Spektrometer (BRUKER Manufacturing & Engineering, Inc.) opgeholl. Tetramethylsilan (TMS) gouf als internen Standard mat deuteréiertem Dimethylsulfoxid (DMSO-d₆) benotzt. NMR-Miessunge goufen op der Fakultéit fir Wëssenschaften vun der Universitéit Kairo zu Giza, Ägypten, duerchgefouert. D'Elementaranalyse (CHN) gouf mat engem Perkin-Elmer 2400 Elementaranalysator duerchgefouert an déi kritt Resultater stëmmen gutt mat de berechenten Wäerter iwwereneen.
Eng Mëschung aus Säure 3 (5 mmol) a Thionylchlorid (5 ml) gouf 4 Stonnen an engem Waasserbad bei 65 °C erhëtzt. Iwwerschësseg Thionylchlorid gouf duerch Destillatioun ënner reduzéiertem Drock ewechgeholl. De resultéierende roude Feststoff gouf gesammelt a benotzt ouni weider Reinigung. Schmelzpunkt: 200-202 °C, Ausbezung: 88,5%. IR (KBr, ν, cm−1): 2224 (C≡N), 1737 (C=O). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,26 (s, 1H, CH=), 7,27-8,57 (m, 9H, Heteroaromatiséierung). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 115,11 (C≡N), 124,82–130,53 (CH₃Anthracen), 155,34, 114,93 (CH₃=C–C=O), 162,22 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+: 291,73111. Analyst. Berechent fir C18H10ClNO₃ (291,73): C, 74,11; H, 3,46; N, 4,80. Gefunden: C, 74,41; H, 3,34; N, 4,66%.
Bei 0°C gouf 4 (2 mmol, 0,7 g) an wasserfreiem Dioxan (20 ml) opgeléist an Hydrazinhydrat (2 mmol, 0,16 ml, 80%) gouf tropfenweis derbäigesat an 1 Stonn laang geréiert. De ausgefällte Feststoff gouf duerch Filtratioun gesammelt an aus Ethanol rekristalliséiert fir d'Verbindung 6 ze kréien.
Gréng Kristaller, Schmelzpunkt 190-192℃, Ausbeut 69,36%; IR (KBr) ν=3424 (NH), 2228 (C≡N), 1720 (C=O), 1621 (C=N) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,3 (br s, H, NH, austauschbar), 7,69-8,51 (m, 18H, heteroaromatesch), 9,16 (s, 1H, CH=), 8,54 (s, 1H, CH=); Berechente Wäert fir C33H21N3O (475,53): C, 83,35; H, 4,45; N, 8,84. Gefunden: C, 84,01; H, 4,38; N, 8,05%.
Léist 4 (2 mmol, 0,7 g) an 20 ml wasserfreier Dioxan-Léisung (mat e puer Drëpsen Triethylamin) op, füügt Phenylhydrazin/2-Aminopyridin (2 mmol) derbäi a réiert bei Raumtemperatur fir 1 respektiv 2 Stonnen. Gidd d'Reaktiounsmëschung an Äis oder Waasser a sauert se mat verdënntem Salzsäure un. Filtert dat ofgetrennt Feststoff of a rekristalliséiert aus Ethanol fir 7 ze kréien a rekristalliséiert aus Benzol fir 8 ze kréien.
Gréng Kristaller, Schmelzpunkt 160-162℃, Ausbeut 77%; IR (KBr, ν, cm−1): 3245 (NH), 2222 (C≡N), 1691 (C=O), 1671 (C=O) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10,88 (s, 1H, NH, austauschbar), 9,15 (s, 1H, CH=), 8,81 (s, 1H, CH=), 6,78-8,58 (m, 23H, heteroaromatesch); Berechente Wäert fir C42H26N4O2 (618,68): C, 81,54; H, 4,24; N, 9,06. Gefunden: C, 81,96; H, 3,91; N, 8,91%.
4 (2 mmol, 0,7 g) gouf an 20 ml wasserfreier Dioxan-Léisung (mat e puer Drëpse Triethylamin) opgeléist, 2-Aminopyridin (2 mmol, 0,25 g) gouf derbäigesat an d'Mëschung gouf 2 Stonnen bei Raumtemperatur geréiert. D'Reaktiounsmëschung gouf an Äiswaasser gegoss an mat verdënntem Salzsäure ugesäuert. De geformte Nidderschlag gouf ofgefiltert an aus Benzol rekristalliséiert, wouduerch gréng Kristaller vun 8 mat engem Schmelzpunkt vun 146-148 °C an enger Ausbeut vun 82,5% entstane sinn; Infraroutspektrum (KBr) ν: 3148 (NH), 2222 (C≡N), 1665 (C=O) cm−1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8,78 (s, H, NH, austauschbar), 9,14 (s, 1H, CH=), 7,36-8,55 (m, 13H, Heteroaromatiséierung); Berechent fir C23H15N3O (348,38): C, 79,07; H, 4,33; N, 12,03. Gefunden: C, 78,93; H, 3,97; N, 12,36%.
D'Verbindung 4 (2 mmol, 0,7 g) gouf an 20 ml dréchenem Dioxan (mat e puer Drëpse Triethylamin an 2 mmol Thiourea/Semicarbazid) opgeléist an 2 Stonnen ënner Reflux erhëtzt. De Léisungsmëttel gouf am Vakuum verdampft. De Rescht gouf aus Dioxan rekristalliséiert fir eng Mëschung ze kréien.